Åtti til nitti prosent av alle tilfeller med KOLS skyldes helt eller for en stor del tobakksrøyking. Jo mer man røyker og jo lengre man har røykt, desto større er risikoen for å få KOLS. Figuren illustrerer hvordan lungefunksjonen gradvis blir verre hos en gruppe røykere i forhold til friske. Den viser også at dersom man klarer å slutte og røyke, vil lungefunksjonen ikke lenger falle så raskt. I enkelte tilfeller kan lungefunksjonen til og med bedres merkbart etter røykeslutt.

Tobakksrøyk inneholder en rekke forskjellige stoffer: Nikotin har en stimulerende effekt på hjernefunksjonen som skaper avhengighet. Tjæren inneholder kreftfremkallende stoffer. Andre stoffer er kraftig lokalirriterende, ødelegger de fine flimmerhårene i luftveiene og forårsaker øket slimproduksjon i bronkiene.

Kvaliteten av den luften man puster inn påvirker bronkiene. I yrker med høy grad av luftforurensning; sveisere, murere, bønder og visse industriarbeidere, kan støvpartikler og luftveisirriterende gasser og væsker føre til utvikling av KOLS.